Attività analgesiche e antipiretiche dell'acido 4-idrossiisoftalico

4-IDROSSIISOFTALIO acidoè un sottoprodotto della produzione dell'acido salicilico mediante la reazione di Kolbe-Schmitt ed è stato scoperto che è uno dei principali costituenti della'polvere bruna' residui del processo di sublimazione per la purificazione dell'acido salicilico1 • Analisi di un tipico campione di'polvere bruna' dimostrò che conteneva il 10 per cento di acido salicilico, l'82 per cento di 4-idrossiisoftalico e il 3 per cento di acidi 2-idrossiisoftalici, insieme a un po' di materiale inorganico.

Da questa fonte è quindi potenzialmente disponibile una notevole quantità di acido 4-idrossiisoftalico, la cui chimica è oggetto di studio nell'ambito di un programma di ricerca sulla reazione di Kolbe-Schmitt presso il Laboratorio di Ricerca Chimica•. Da una considerazione della sua somiglianza strutturale con l'acido salicilico, è stato suggerito al laboratorio di ricerca chimica che anche l'acido 4-idrossiisoftalico potrebbe possedere proprietà farmacologiche simili. Di conseguenza, nel febbraio 1954, fu avviata un'indagine farmacologica presso Ware e, poiché i risultati furono favorevoli, furono intrapresi anche studi biochimici.

Negli esperimenti iniziali, i farmaci venivano somministrati per via intraperitoneale, sospendendo l'aspirina e i derivati ​​dell'acido ftalico nel 5% di gomma d'acacia. Nei test analgesici è stata utilizzata una forma semplificata dell'analgesimetro di Green, Young e Godfrey3, che misura le risposte in termini di pressione, applicata alla punta della coda, necessaria per suscitare uno squittio da un giovane ratto. Questo metodo ha mostrato che l'acido 4-idrossiisoftalico possiede indubbiamente proprietà analgesiche, la sua dose media efficace è di 303 (limiti 261-353) mgm. per kgm. Nei test comparativi ha mostrato il 4,1 (limiti 3,2-5,5) per cento dell'attività della codeina. La dose letale mediana (DL50) per i ratti giovani era 1.071 (limiti 968-1.185) mgm. per kgm., e una dose di 600 mgm. per kgm. era tollerato da tutti gli ottantasette ratti che lo ricevevano. Il confronto della DL50 dell'acido 4-idrossiisoftalico con i corrispondenti dati pubblicati per la codeina4 indica che possiede circa il 10% della tossicità della codeina. Rispetto all'acido 4-idrossiisoftalico, l'aspirina era sia più tossica che meno efficace. La DL50 era 541 (limiti 485-603) mgm. per kgm., e una dose di 300 mgm. per kgm., che è stato tollerato da tutti i ratti, non ha mostrato alcun effetto analgesico, anche se le dosi più elevate sembravano farlo. In test comparativi sull'attività antipiretica nei conigli, è stato riscontrato che l'acido 4-idrossiisoftalico era efficace quanto l'aspirina nel contrastare le febbri causate da una preparazione di pirogeni del Proteus vulgaris.

Poiché l'acido 4-idrossiisoftalico prometteva di avere un valore clinico di tipo simile, ma superiore all'aspirina, è stato effettuato un test di tossicità cronica somministrando il farmaco allo 0,5 e 1,0 per cento nella dieta a topi per un periodo di quattordici settimane. In questo esperimento, ha mostrato una tossicità molto bassa, dello stesso ordine di quella dell'aspirina, che è stata utilizzata come riferimento. Sono stati inoltre eseguiti test analgesici con acidi 2-idrossiisoftalico, ftalico, tereftalico e isoftalico. Il 2-idrossiacido era circa equipotente al 4-idrossi, mentre gli acidi non sostituiti mostravano una leggera attività.

Indagini preliminari sull'escrezione dell'acido 4-idrossiisoftalico da parte dei ratti hanno mostrato che entro 24 ore. circa il 40 per cento di un 10-mgm. la dose somministrata per via gastrica è stata escreta immodificata nelle urine e circa il 25% nelle freces. Il metodo di stima si basava sul colore rosso porpora che si forma quando si lascia reagire l'acido con il nitrato ferrico. L'idrolisi acida non è riuscita ad aumentare la quantità di acido 4-idrossiisoftalico libero, suggerendo l'assenza di alcune forme coniugate nelle urine, mentre l'assenza di altri possibili metaboliti, come gli acidi salicilico, p-idrossibenzoico e gentisico, è stata dimostrata mediante carta elettroforesi. Sono in corso studi clinici per indagare le possibili applicazioni terapeutiche di questi risultati.